Plaza dilahirkan di Wilmington, Delaware, kepada Bernadette, seorang peguambela, dan David Plaza, seorang penasihat kewangan.[3][4][5] Beliau merupakan anak sulung daripada tiga beradik yang kesemuanya perempuan, dua adik beliau ialah Renee dan Natalie;[3] keduanya telah mengilhamkan jumlah watak komedi Aubrey.[6]

Plaza dinamakan sempena lagu "Aubrey" oleh kumpulan Bread.[3][7] Bapanya berketurunan Puerto Rico dan ibunya berketurunan Ireland–England.[3][8] Beliau dibesarkan dalam kepercayaan Roman Katolik.[9] Plaza telah menyatakan: "Saya seperti kanak-kanak yang berbeza di sekolah menengah saya, dan saya separuh Puerto Rico. Tetapi, saya mempunyai keluarga besar dan banyak sepupu di Puerto Rico."[6] Beliau mengambil bahagian dalam penerbitan Wilmington Drama League.[3]

Plaza menghadiri sekolah Katolik semua gadis dari gred 4-12.[10] Beliau lulus dari Akademi Ursuline pada tahun 2002, dan Sekolah Seni Tisch Universiti New York pada tahun 2006.[3] Di sekolah menengah beliau merupakan presiden majlis pelajar.[11][12] Pada 2002, Plaza memenangi Lions Club Wilmington Teen of the Year.[13] Semasa di NYU pada 2004, Plaza mengalami strok yang menyebabkan lumpuh sementara dan aphasia ekspresif. Sejak itu dia telah pulih sepenuhnya.[3][14]